ათწლეულების განმავლობაში, სმენის მკვლევრები ერთ უცნაურ ბიოლოგიურ წინააღმდეგობას სწავლობდნენ. შიდა ყურის სენსორული თმის უჯრედების საკმარისი რაოდენობით სიკვდილის შემდეგ, იქნება ეს ასაკით თუ ტრავმით გამოწვეული, დანაკარგი, როგორც წესი, შეუქცევადია. სასმენ აპარატებს ხმის გაძლიერება შეუძლია, კოხლეარულ იმპლანტებს კი, დაზიანებული სტრუქტურების გვერდის ავლა, თუმცა თავად უჯრედებს ვერცერთი აღადგენს.

და მაინც, სხვა ცხოველებში ეს შეზღუდვა არ არსებობს. ფრინველებს იმ სენსორული უჯრედების რეგენერაცია შეუძლიათ, რომლებიც მათ სმენის საშუალებას აძლევს. ამის გაკეთება თევზებსაც ძალუძთ — როდესაც ეს უჯრედები ზიანდება, მათ ადგილს ახლები იკავებს. ადამიანებს ეს არ შეუძლიათ.

ყოველ შემთხვევაში, ასე ჩანდა. ბოლო ათწლეულის განმავლობაში, თაგვებზე ჩატარებულმა ექსპერიმენტების სერიამ ამ სურათის გართულება დაიწყო: აღმოჩნდა, რომ დაბადებიდან მცირე ხნის განმავლობაში, ძუძუმწოვრების შიდა ყური აღდგენის შეზღუდულ უნარს ინარჩუნებს.

მკვლევრებს თავდაპირველად იმედი ჰქონდათ, რომ იარსებებდა ერთი მთავარი ჩამრთველი, რომელიც ამ უნარს ხელახლა გაააქტიურებდა. ამის ნაცვლად, პასუხი უფრო მეტად მოლეკულურ რეცეპტს ჰგავს, ისეთს, რომელიც ჩამნაცვლებელი უჯრედების მოულოდნელ წყაროს, თავად ლოკოკინას (cochlea) დამხმარე უჯრედებს, იყენებს. განვითარების სიგნალების სწორი კომბინაციით, ამ უჯრედებს შეუძლიათ სენსორული თმის უჯრედების იდენტობის მიღება დაიწყონ. ახლა მთავარი გამოწვევა ტრანსფორმაციის დასრულებაა.

რატომ არ შეუძლია შიდა ყურს საკუთარი თავის აღდგენა

ნებისმიერი ბგერა მექანიკური მოვლენით იწყება. ლოკოკინაში, ქალაში ღრმად მოთავსებულ სპირალის ფორმის ორგანოში, დაახლოებით 15 000 სენსორული თმის უჯრედი ვიბრაციას ელექტრულ სიგნალებად გარდაქმნის. თითოეული უჯრედის თავზე მიკროსკოპული, თმისმაგვარი წარმონაქმნების კონაა მოთავსებული, რომელსაც სტერეოცილიები (stereocilia) ეწოდება. როდესაც ყურში ბგერითი ტალღები ხვდება, ეს წარმონაქმნები იხრება, რაც უჯრედში მცირე არხებს ხსნის და სასმენ ნერვში ელექტრულ სიგნალებს წარმოქმნის. ტვინი კი მათ ბგერებად აღიქვამს.

თავიდან ბოლომდე, ეს პროცესი საოცრად მყიფეა. თმის უჯრედები შეიძლება განადგურდეს წლების განმავლობაში დაგროვილი ხმაურის ზემოქმედებით. ქიმიოთერაპიულმა მედიკამენტებმა და გარკვეულმა ანტიბიოტიკებმა შეიძლება ისინი დააზიანოს, ასევე, შესაძლოა, ასაკთან ერთად თანდათან გაქრეს, გენეტიკურმა მუტაციებმა კი შეიძლება მათ დაბადებიდანვე გამართულად ფუნქციონირების უნარი წაართვას.

კანის, სისხლის ან ღვიძლის ქსოვილისგან განსხვავებით, ძუძუმწოვრების ლოკოკინას დაზიანებული უჯრედების ჩანაცვლების უნარი თითქმის არ აქვს. როდესაც თმის უჯრედები კვდება, მათ გარშემო არსებული დამხმარე უჯრედები ბუნებრივად შემცვლელებს არ წარმოქმნის — მეცნიერები დიდი ხნის განმავლობაში ამ შეზღუდვას ბიოლოგიის ფუნდამენტურ ფაქტად მიიჩნევდნენ.

შემდეგ მკვლევრებმა აღმოაჩინეს, რომ ახალშობილი თაგვები დაკარგული თმის უჯრედების რეგენერაციის მოკლევადიან უნარს ინარჩუნებენ, თუმცა ეს შესაძლებლობა რამდენიმე დღეში ქრება. "მანამდე დოგმად მიიჩნეოდა, რომ რეგენერაცია მხოლოდ არაძუძუმწოვრებში ხდება", — ამბობს ბრენდონ კოქსი, სამხრეთ ილინოისის უნივერსიტეტის მედიცინის სკოლის (SIU) განვითარების ბიოლოგი.

ამ აღმოჩენამ დარგი შეცვალა, რადგან მან აჩვენა, რომ ძუძუმწოვრებს, ყოველ შემთხვევაში თაგვებს, რეგენერაციის უნარი სრულად არ დაუკარგავთ. როგორც ჩანს, მათ უბრალოდ მასზე წვდომა დაკარგეს.

პასუხის ნაწილი შეიძლება ეპიგენეტიკაში (epigenetics) იმალებოდეს, მოლეკულურ მექანიზმში, რომელიც აკონტროლებს, უჯრედს რეალურად დნმ-ის რომელი ნაწილების გამოყენება შეუძლია. "როდესაც უჯრედები ახალგაზრდაა, დნმ ღია და ხელმისაწვდომია. როდესაც ისინი მწიფდება, ქრომატინი (chromatin) იხურება", — ამბობს კოქსი.

პრაქტიკული თვალსაზრისით, ეს ნიშნავს, რომ თმის უჯრედის შესაქმნელად საჭირო გენები ზრდასრულ ქსოვილში ჯერ კიდევ არსებობს, მაგრამ უჯრედისთვის მათი ფიზიკურად მიღწევა და გააქტიურება უფრო რთულია — ინსტრუქციები კვლავ დაწერილია, მაგრამ რეგულაციების ფენების მიღმაა ჩაკეტილი. მეცნიერებმა იმაზე ფიქრი დაიწყეს, შეძლებდნენ თუ არა ამ განვითარების პროგრამების ხელახლა გახსნას და ზრდასრული უჯრედების დარწმუნებას, კვლავ ისე მოქცეულიყვნენ, როგორც ახალგაზრდები. ამ ძიებამ საბოლოოდ მკვლევრები სამ ცილამდე მიიყვანა.

სამფაქტორიანი გარღვევა

ამ ცილებს Atoh1, Gfi1 და Pou4f3 ეწოდება. სამივე მათგანი ტრანსკრიფციის ფაქტორია — მოლეკულები, რომლებიც გენების ქსელებს ააქტიურებს და განვითარების პროცესში, უმწიფარ უჯრედებს თმის უჯრედებად ჩამოყალიბებაში ეხმარება. უჯრედები, არსებითად, ერთსა და იმავე გენეტიკურ გეგმას ატარებს; მათ ერთმანეთისგან ის განასხვავებს, რომელი ინსტრუქციებია აქტიური და რომელი რჩება პასიური.

წლების განმავლობაში, მკვლევრები ძირითადად Atoh1-ზე იყვნენ ფოკუსირებული. ეს სტრატეგია ლოგიკურია, Atoh1 თმის უჯრედების ფორმირებაში ჩართული ერთ-ერთი ყველაზე ადრეული სიგნალის ფუნქციას ასრულებს. თუ მეცნიერები დაზიანებულ ყურებში მის ხელახლა გააქტიურებას შეძლებდნენ, შესაძლოა, ახალი თმის უჯრედებიც გაჩენილიყო.

ზოგიერთმა რეგენერირებულმა უჯრედმა თმის უჯრედებისთვის დამახასიათებელი გენები გამოხატა, თუმცა ბევრი მათგანი განვითარების კუთხით უმწიფარი დარჩა. მათ სტერეოცილიების სრულად ჩამოყალიბებული კონები, ბევრი ის თვისება, რომელიც სპეციალიზებულ შიდა და გარე თმის უჯრედებს ერთმანეთისგან განასხვავებს, ან სმენისთვის აუცილებელი ნერვული კავშირები აკლდათ. მიუხედავად ამისა, ექსპერიმენტებმა მკვლევრები პერსპექტიულ ახალ გზაზე დააყენა.

"ამან სხვებს გენური თერაპიის განხილვის გზა გაუხსნა", — ამბობს ალან ჩენგი, სტენფორდის უნივერსიტეტის ქირურგი და ოტოლარინგოლოგიის პროფესორი.

ამ გამოცდილებამ მნიშვნელოვანი გაკვეთილი გვაჩვენა: თმის უჯრედები განვითარების ერთი ინსტრუქციით არ იქმნება. მკვლევრებმა სხვა ფაქტორების დამატება დაიწყეს.

2020 წლის კვლევამ აჩვენა, რომ რამდენიმე ტრანსკრიფციის ფაქტორს უჯრედების თმის უჯრედის მსგავს მდგომარეობამდე გადაპროგრამება შეეძლო. ამ ნაშრომმა Atoh1, Gfi1 და Pou4f3-ის ახლა უკვე ფართოდ შესწავლილ კომბინაციაზე ყურადღების გამახვილებას შეუწყო ხელი. ერთად, ამ სამმა ფაქტორმა მნიშვნელოვნად მეტი თმის უჯრედის მსგავსი უჯრედი წარმოქმნა, ვიდრე მხოლოდ Atoh1-მა, და უჯრედული გადაპროგრამების ეფექტიანობა გაზარდა. უფრო ახალმა კვლევებმა ასევე აჩვენა, რომ განვითარების დამატებითი რეგულატორების ჩართვამ ზოგიერთი რეგენერირებული უჯრედი შეიძლება უფრო მომწიფებული შიდა ან გარე თმის უჯრედების იდენტობისკენ წაახალისოს.

"ტრანსკრიფციის ფაქტორები ხშირად შეთანხმებულად მოქმედებს, ზუსტად ისე, როგორც საკალათბურთო გუნდი. ისინი უფრო ძლიერები არიან, როდესაც ერთად მუშაობენ", — ამბობს ჩენგი. როგორც ჩანს, ეს სამი ფაქტორი ურთიერთგადაჯაჭვულ გენეტიკურ პროგრამებს ააქტიურებს, რომლებიც თმის უჯრედების განვითარებაში მონაწილეობენ. ნაცვლად დამოუკიდებლად მოქმედებისა, ისინი ერთმანეთს აძლიერებენ და გენების იმ კასკადებს რთავენ, რომლებიც უჯრედებს თმის უჯრედის იდენტობის მიღებაში ეხმარება.

ათი წლის წინ, მკვლევრებს ლოკოკინაში ჩამნაცვლებელი თმის უჯრედების მნიშვნელოვანი რაოდენობით გამომუშავება უჭირდათ. თუ ადრეული ექსპერიმენტები მხოლოდ გაფანტულ ჩამნაცვლებელ უჯრედებს წარმოქმნიდა, უფრო ახალმა კვლევებმა თაგვის ლოკოკინაში თმის უჯრედის მსგავსი თითქმის 2000 უჯრედის რეგენერაცია შეძლო, რაც უახლოვდება დაახლოებით 3000 თმის უჯრედს, რომლებიც ჩვეულებრივ ამ ორგანოში გვხვდება.

"ბოლო ხუთი წლის ყველაზე დიდი მიღწევა რომ შევაჯამო, ჩვენ შეგვიძლია თმის უჯრედების უფრო ეფექტიანი რეგენერაცია. არა მხოლოდ რამდენიმე უჯრედის, არამედ იმ რაოდენობის, რაც ბუნებრივ ორგანოებშია საჭირო", — ამბობს ჩენგი.

ამ სამუშაოს დიდი ნაწილი დამხმარე უჯრედებს ეყრდნობა, რომლებიც ლოკოკინაში თმის უჯრედებს აკრავს და გადასარჩენად აუცილებელი გარემოს შენარჩუნებაში ეხმარება. რადგან ისინი უკვე იკავებენ სწორ ადგილს, მკვლევრები მათ სულ უფრო ხშირად რეგენერაციისთვის საჭირო ნედლეულად განიხილავენ. ტრანსკრიფციის ფაქტორების სწორი კომბინაციით, ზოგიერთი მათგანი, შესაძლოა, იდენტობის შეცვლისა და თმის უჯრედის მსგავს უჯრედად გადაქცევისკენ წავახალისოთ, პროცესს კი უჯრედული გადაპროგრამება ეწოდება.

თუმცა, დამხმარე უჯრედები ლოკოკინაში ასევე მნიშვნელოვან სტრუქტურულ და ფიზიოლოგიურ როლებს ასრულებს. ზედმეტად ბევრი მათგანის გარდაქმნამ შეიძლება ქსოვილს ის უჯრედები დააკარგვინოს, რომლებიც ჯერ კიდევ სჭირდება. შესაბამისად, მკვლევრებს იმედი აქვთ, რომ არა მხოლოდ დამხმარე უჯრედებს გადააპროგრამებენ, არამედ საბოლოოდ მათ წაახალისებენ, ჯერ გაიყონ, რათა დამხმარე უჯრედების პოპულაციის შესანარჩუნებლად და, ამავდროულად, ჩამნაცვლებლების წარმოსაქმნელად საკმარისი უჯრედები შეიქმნას.

მეცნიერები აღარ სვამენ კითხვას, შესაძლებელია თუ არა ჩამნაცვლებელი უჯრედების შექმნა — ისინი კითხულობენ, შეუძლიათ თუ არა ამ უჯრედებს სმენის რეალურად აღდგენა.

რატომ არ არის თმის უჯრედის შექმნა სმენის აღდგენის იდენტური პროცესი

მიკროსკოპის ქვეშ, ბევრი რეგენერირებული უჯრედი სულ უფრო დამაჯერებლად გამოიყურება, თუმცა ეს არ ნიშნავს, რომ ისინი მუშაობენ. "ყველაზე დიდი მიზანი, რომელსაც უნდა მივაღწიოთ, ფუნქციური აღდგენაა", — ამბობს კოქსი.

ბეილორის მედიცინის კოლეჯისა (BCM) და წმინდა იუდას ბავშვთა კვლევითი საავადმყოფოს (St. Jude) ჯგუფების მიერ ჩატარებული ბოლოდროინდელი კვლევები აჩვენებს, რომ განვითარების სიგნალების უფრო ფართო სპექტრის დამატებამ შეიძლება რეგენერირებული უჯრედები მომწიფების გზაზე უფრო წინ წაიყვანოს, და ისინი იმ შიდა და გარე თმის უჯრედების მკაფიო იდენტობებისკენ მიმართოს, რომლებიც სმენას შესაძლებელს ხდის. მიუხედავად ამისა, მეცნიერები გვაფრთხილებენ, რომ ლაბორატორიაში გამოზრდილი ეს ჩამნაცვლებლები ბოლომდე ჩამოუყალიბებელი რჩება. მართალია, მოლეკულურ დონეზე ისინი სულ უფრო მეტად ჰგვანან თავიანთ ბუნებრივ ანალოგებს, მაგრამ მათ ჯერ კიდევ ვერ მიაღწიეს ჯანსაღ შიდა ყურში არსებული რთული სენსორული უჯრედების სრულ სტრუქტურასა და ფუნქციას.

ლოკოკინა თმის უჯრედების ორ ძირითად კლასს შეიცავს. შიდა თმის უჯრედები ბგერით ინფორმაციას ტვინს გადასცემს, გარე თმის უჯრედები კი უფრო მეტად ბიოლოგიური გამაძლიერებლების მსგავსად ფუნქციონირებს და სუსტ ბგერებს მექანიკურად აძლიერებს მანამ, სანამ მათი დაფიქსირება მოხდება. მკვლევრებს რეგენერირებული უჯრედების ერთი ან მეორე ბედისკენ მიმართვა სულ უფრო მეტად შეუძლიათ, თუმცა ისეთი უჯრედის შექმნა, რომელიც მომწიფებულ თმის უჯრედს ჰგავს, მაინც განსხვავდება ისეთის შექმნისგან, რომელიც ორიგინალივით ფუნქციონირებს.

მისი მიკროსკოპული წარმონაქმნები უნდა განვითარდეს დახვეწილად ორგანიზებულ, კიბის მსგავს სტერეოცილიების კონად და ლოკოკინაში სწორად განლაგდეს. უჯრედი შესაბამის სასმენ ნეირონებს ზუსტად საჭირო ადგილებში უნდა დაუკავშირდეს. ლოკოკინა, როგორც კოქსი განმარტავს, სიხშირეების რუკის პრინციპით მუშაობს — სხვადასხვა რეგიონი სხვადასხვა სიმაღლის ბგერაზეა მომართული, ამიტომ სიგნალი მნიშვნელობას ატარებს არა მხოლოდ იმაში, თუ რა არის ის, არამედ იმაშიც, თუ საიდან იღებს სათავეს. "თუ დაბალი სიხშირის დიაპაზონში გვაქვს ახალი თმის უჯრედი, რომელიც მაღალი სიხშირის ნეირონთან არის დაკავშირებული, ის არ იმუშავებს", — ამბობს კოქსი.

მკვლევრები შემცვლელი უჯრედების შექმნაში სულ უფრო დახელოვნდნენ. თუმცა, დამაჯერებელი მტკიცებულებები, რომ ამ უჯრედებს ძუძუმწოვრებში სრულფასოვანი სმენის თანმიმდევრულად აღდგენა შეუძლიათ, კვლავ შეზღუდულია. უჯრედების შექმნა და სენსორული ორგანოს ხელახლა აშენება ერთი და იგივე გამოწვევა არ არის.

აღდგენის კიდევ ერთი გზა

თმის უჯრედების რეგენერაცია, შესაძლოა, ყველაზე მეტ ყურადღებას იპყრობდეს, მაგრამ ეს მხოლოდ ერთ-ერთი სტრატეგიაა, რომელსაც მეცნიერები მისდევენ. გაბრიელ კორფასის, მიჩიგანის უნივერსიტეტის კრესგის სმენის კვლევითი ინსტიტუტის (KHRI) დირექტორის, თქმით, კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი სამიზნე თმის უჯრედებსა და სასმენ ნეირონებს შორის არსებულ კავშირებში იმალება.

ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების მზარდი მტკიცებულებები მიუთითებს, რომ ასაკთან დაკავშირებული სმენის დაქვეითებისას ზოგიერთი ყველაზე ადრეული დაზიანება შეიძლება არა თავად სენსორულ უჯრედებში, არამედ იმ მცირე შეერთების წერტილებში ხდებოდეს, სადაც თმის უჯრედები ბგერით ინფორმაციას სასმენ ნეირონებს გადასცემს. მეცნიერები კვლავ მუშაობენ იმის გასარკვევად, სმენის დაქვეითების რა ნაწილი მომდინარეობს ამ შესუსტებული კავშირებიდან, თმის უჯრედების დაკარგვასთან ან სასმენი სისტემის სხვა ნაწილებში მომხდარ ცვლილებებთან შედარებით.

"არსებობს სოლიდური ნაშრომები, რომლებიც მიუთითებს, რომ პირველი, რასაც დაბერებისას ვკარგავთ, სინაფსებია (synapses) და არა თმის უჯრედები ან ნეირონები", — ამბობს ის.

სინაფსები უჯრედებს შორის კომუნიკაციის წერტილების ფუნქციას ასრულებს. თუ ეს კავშირები გაუარესდა, სმენა შეიძლება მაშინაც დაქვეითდეს, როცა თმის უჯრედები ხელუხლებელი რჩება.

2024 წლის კვლევაში, კორფასმა და მისმა კოლეგებმა აჩვენეს, რომ სინაფსების რაოდენობის ცვლილებამ შეიძლება პირდაპირ იმოქმედოს იმაზე, ცხოველები ბგერებს რამდენად კარგად ამუშავებენ, მაშინაც კი, როდესაც სმენის სტანდარტული მაჩვენებლები უცვლელი რჩება. მკვლევრებმა აჩვენეს, რომ ამ კავშირების აღდგენას დაბერებისა და ხმაურის ზემოქმედების ქვეშ მყოფ თაგვებში შეუძლია სმენის მაჩვენებლები გააუმჯობესოს.

კორფასი სინაფსების რეგენერაციას "საშუალო სირთულის, ადვილად მისაწვდომ შედეგად" მოიხსენიებს და ამტკიცებს, რომ არსებული ნერვული ქსელის აღდგენა, შესაძლოა, უფრო მარტივი აღმოჩნდეს, ვიდრე მთლიანად ახალი სენსორული უჯრედის თავიდან აშენება.

ეს იდეა სმენის კვლევის უფრო ფართო ტენდენციას ასახავს. ერთი წამლის ძიების ნაცვლად, მეცნიერები სულ უფრო ხშირად სმენის დაქვეითებას სხვადასხვა ბიოლოგიური პრობლემების ერთობლიობად განიხილავენ, რომელიც სხვადასხვა გადაწყვეტას საჭიროებს.